Prostat Biyopsisi
Prostat Biyopsisi Başlıkları
Prostat Biyopsisi ile İlgili Genel Bilgiler
Artık Prostatta da Şüpheli Alandan Hedefe Yönelik Biyopsi Almak Mümkün!
Prostat Ultrasonografisi
İlk Biyopsi Kararının Alınması
Prostat Muayenesi
Yardımcı Moleküler ve Genetik Testler
Prostat Biyopsisi Yapmanın Uygun Olmadığı Tıbbi Durumlar
Biyopsi Öncesi Hazırlık
Hasta Pozisyonu ve Ağrı Kontrolü
Prostat Biyopsisinde Prostattan Kaç Parça Alınır?
Tekrar Biyopsi Ne Zaman, Kime ve Nasıl Yapılır?
PCA3 Testi ve Tekrar Biyopsideki Rolü Nedir?
Aktif İzlem Hastalarında Tekrar Biyopsiler
Aktif İzlem Sürecinde Takip Biyopsileri
Satürasyon Biyopsisi Nedir?
Prostat Biyopsisinde Ortaya Çıkabilecek Yan Etki ve Komplikasyonlar
Prostatın Multiparametrik MR Görüntülemesi ve Biyopside Kullanımı
MR-TRUS Füzyon Biyopsisi
En Gelişmiş Prostat Biyopsi Yöntemi
Prostat Biyopsi Patolojisi
Prostat Kanseri Tanısında Bugün Neredeyiz ve Nereye Doğru Gidiyoruz?
Kişiselleştirilmiş ve Multidispliner Yaklaşım
Beklenen Yaşam Süresi Tanı ve Tedavide Belirleyicidir
Prostat biyopsisi prostat dokusunun patolojik değerlendirme yapmak ve olası kanser varlığını tespit etmek amacıyla örneklenmesi işlemidir.
Günümüzde prostat biyopsi işlemi bu temel hedefin yanı sıra, kansere ait detaylı bilginin de alınacağı bir işlem haline evrilmiştir. Bu bilgi hastalığın tedavisi kararında elimizdeki en etkili araçlardan biridir.
Biyopsi, aktif izlem protokolündeki hastalarda aktif tedaviye geçilmesi konusunda da en önemli parametrelerden biridir.
Optimum prostat örneklemesi yapılabilmesi için organın hangi bölgelerinden, hangi tekniklerle, hangi şemalar doğrultusunda, kaçar adet parça alınacağı, işlem sırasında uygun ağrı yönetiminin nasıl yapılması gerektiği, uygulanması gereken koruyucu antibiyotik tedavisi yıllar içinde araştırıla gelmiş ve değişiklikler göstermiştir.
Kanıta dayalı tıbbın bugün geldiği noktada ideal prostat biyopsisinin klinik önemsiz kanseri saptamayıp, klinik önemli kanseri de atlamaması gerekir. Bu ideale ulaşmamızı tam anlamıyla garantileyecek yöntem henüz tanımlanmamış olmakla birlikte, bu yolda önemli yol kat edilmiş olduğu da kesindir.
Prostat Biyopsisi ile İlgili Genel Bilgiler
- Standart biyopsi bir sistemik örneklemedir ve hedef odaklı değildir:
- Prostat, onkolojik pratik içerisinde, kanser tanısı amacıyla direkt lezyondan biyopsi alınmayan ve hedef organın sistematik olarak örneklendiği tek solid organdır.
- Amaç tanı koymak ve kanser hakkında detaylı bilgi edinebilmektir.
- Biyopside temel amaç, hastada kanser bulunup bulunmadığının ortaya konmasıdır; ancak prostat kanserinde biyopsi uygulaması yıllar içinde bu temel hedefin ötesine geçmiş, kanserin karakteristik özelliklerinin de değerlendirildiği ve bu bilgiler doğrultusunda tedavi yaklaşımının belirlendiği bir işlem konumuna gelmiştir. Biyopsi sonucunda elde edilecek bilgiler içerisinde kansere ait Gleason skoru ve tümör hacmi (kaç parçada ve ne uzunlukta kanser saptandığı) tedavi kararlarında çok önemli yer tutar.
- Prostat biyopsisi sık uygulanan bir işlemdir.
- Amerika Birleşik Devletleri’nde her yıl yaklaşık olarak 1 milyon biyopsi uygulanmakta, fakat bu biyopsilerin ancak %30-40’ında kanser saptanabilmektedir.
- Standart biyopsi tekniği, mükemmellikten uzaktır.
- Prostat biyopsisinde biyopsi/ kanser tanı oranı düşüktür; diğer bir deyişle biyopsi yapılan erkeklerin patoloji raporlarında %60-70 oranda kanser saptanmamaktadır. Bunun nedeni bir kısım erkekte gerçekten kanser olmaması, bir bölümünde ise olan kanserin standart biyopsi tekniği ile atlanmasıdır. Bu bulgulara dayanarak hem biyopsi kararı verilmesinde, hem de standart biyopsi tekniğinde gelişmeye açık alanlar olduğu açıktır.
- Standart biyopsi ile hastayı tehdit etmeyen kanserler gereksiz teşhis edilip, gerçekten tedavi gerektiren önemli kanserler ise atlanabilmektedir.
- Standart biyopsi tekniği ile klinik önemsiz olarak değerlendirilen, yani muhtemelen yaşam boyu bulgu vermeyecek ve kişinin hayatını tehdit etmeyecek (Gleason 4 veya 5 patern göstermeyen, 0,5 ml.’den az volümde ve organa sınırlı) kanserler saptanmakta ve bu hasta grubuna çoğunlukla gerekli olmadığı halde tedavi uygulanabilmektedir. Diğer yandan düşük PSA düzeyinin aldatıcı yönlendirmesiyle yüksek riskli ve/veya organa sınırlı olmayan kanserlerin teşhis edilmesinde de eksiklikler yaşanabilmektedir. Daha düşük evredeki kanserler daha sık tanı alırken, ileri evre kanserlerdeki tanı eksiği %25-30 oranına çıkabilmektedir.
Artık Prostatta da Şüpheli Alandan Hedefe Yönelik Biyopsi Almak Mümkün!
Güncel pratikte, teknik ekipmanın mevcut olduğu merkezlerde, manyetik rezonans görüntüleme (MR) kılavuzluğunda gerçekleştirilen biyopsi tekniklerinin kullanımıyla, sistematik örnekleme yerine doğrudan kanser şüphesinin yüksek olduğu bölgelerden örneklem yapılması mümkün olabilmektedir.
Bu da güncel yeni biyopsi tekniği ile prostat biyopsi kalitesinde büyük bir aşama kaydedildiğini ortaya koymaktadır. Böylelikle tekrarlayan biyopsi oranları azalırken, klinik anlamlı kanserlerin daha yüksek oranda tanınabilmesi ve klinik önemsiz kanserlere konan gereksiz ve istenmeyen tanı oranının da azalması öncelikli amaçlar haline gelmiştir.
Prostat Ultrasonografisi
Prostatın anatomik olarak rektumun (kalın bağırsak son kısmı) hemen önünde yer alması, transrektal yoldan (makattan) yapılan görüntülemenin etkili olmasını sağlamaktadır. Prostat görüntülemesinde sıklıkla Gri-Skala ultrasonografi (US) kullanılmaktadır. US ile prostatın hacmine dair bilgiler elde edilirken, prostat dokusu çeper düzensizliği ve şüpheli hipoekoik (daha koyu görüntü veren) alanlar açısından da taranmalıdır. Yetişkin bir erkekte normal prostat 20-25 gr. olarak kabul edilirken, bu değer 50 yaş sonrası artış göstermektedir.
Prostatta tümörün sıklıkla kaynak aldığı periferik zon adı verilen bölge US’de homojen bir ekojenite gösterirken, daha nadir kanser gelişen tranzisyonel zon genellikle heterojen görünümdedir. Yaşlı hastalarda US’de sıklıkla karşılaşılabilen küçük, çok sayıda kalsifiye odakların bir önemi yoktur. Rahatsızlığa yol açan ve büyük kalsifikasyonlar (prostat taşları) bulunması hastalarda kronik bir enfeksiyonun göstergesi olabilir. Tümörlerin yaklaşık olarak %60’ı hipoekoik (normalden koyu imaj), %30’u izoekoik (normal doku ile aynı) ve %10’u hiperekoik (normal dokudan daha beyaz) görünümde tespit edilmektedir. Prostat kanserinin organın dışına yayılımı US ile her zaman sağlıklı olarak değerlendirilemez.
US’un prostat biyopsisinde kullanım amacı hedefi saptamak değil, prostattan parçalar alınırken iğnenin prostatın istenilen bölgelerine yönlendirilmesinde yol gösterici olmasıdır.
İlk Biyopsi Kararının Alınması
Prostat biyopsisi kararı sıklıkla bir kan testi olan prostat spesifik antijen (PSA) testi sonucu ve prostat muayene (PM) bulgularına dayanarak alınmaktadır.
Biyopside temel amaç ortaya çıkan klinik şüphenin ardında gerçekten bir prostat kanseri olup olmadığının ortaya konabilmesidir. Ancak biyopsi kararı alınırken tanısal önceliğin yanı sıra göz önünde bulundurulması gereken başka konular da vardır. Biyopsi kararı alındıktan sonra birtakım olayların zincirleme şekilde birbirini izleme olasılığını anlamak önemlidir: Biyopsi ile elde edilecek sonuçların hastanın tedavi kararına muhtemel etkileri ve bu sonuç doğrultusunda önerilebilecek tedavi yöntemlerinin (aktif izlem, cerrahi, radyoterapi veya hormonal tedavilerin) uygulanabilirliği, hekimin önerilerinin hastanın kişisel görüş ve beklentileri açısından nasıl karşılanabileceği konusunda hasta ile hekim karşılıklı değerlendirmede bulunulmalıdır. Biyopsi sonrası olası komplikasyonlar hekim tarafından detaylı ve anlaşılır biçimde izah edilmelidir.
Yıllar içerisinde erken kanser tanısı amacıyla PSA eşik değeri giderek düşürülmüş, bu nedenle klinik önemsiz kanserlerin de yakalanmasında anlamlı bir artış görülmüştür. Günümüzde klinik önemli kanseri önemsiz kanserden ayırt edecek kesin bir PSA düzeyi tanımlanamamıştır.
Prostat Muayenesi
Prostat muayenesi ile kanser açısından şüpheli bulguların tespiti, PSA düzeyinden bağımsız olarak biyopsi yapmayı gerektirir. Tek başına prostat muayene bulgusu ile kanser saptanan hastaların %20’sinde hastalığın organın sınırlarını aştığı, %20’sinde de Gleason Skoru ? 7 olduğu, yani hücrelerin hızlı çoğaldığı bulunmuştur.
Tek bir yüksek PSA sonucu hemen biyopsi gerektirmez.
Prostat biyopsisi kararı alınmasında yüksek PSA düzeyi tartışmasız önemli bir parametredir; bununla beraber, tek bir ölçümde saptanan yüksek PSA düzeyi ile biyopsi kararı alınması bugünkü öneriler ışığında genellikle uygun değildir.
PSA düzeyinin birkaç hafta içinde aynı laboratuvarda ve aynı teknik ile ikinci bir ölçümünün yapılması uygun olacaktır. Ölçüm öncesi sonucu değiştirebilecek işlemlerden kaçınılmalı (örneğin sonda koyulması, sistoskopi) ve iki gün cinsel perhiz uygulanan bir dönemden sonra kan alınmalıdır.
Prostat kanseri olmadığını garanti edecek bir PSA düzeyi yoktur.
Prostat biyopsisi kararında PSA düzeyi değerlendirilirken, prostat kanserinin olmadığını garanti edecek bir PSA düzeyi olmadığı unutulmamalıdır. PSA düzeyinin prostat kanserini öngörmedeki başarısını arttırmak amacıyla PSA dansitesi, Tranzisyonel Zon/PSA dansitesi, yaşa bağlı PSA düzeyi, PSA izoformlarının ölçümü gibi ek yöntemler kullanılabilmektedir. Bu yöntemlerin hiç birinin tek başına PSA kullanımına anlamlı üstünlüğü gösterilememiştir.
PSA düzeyindeki artış hızı da önemli parametrelerden biridir.
Yardımcı Moleküler ve Genetik Testler
Günümüzde birkaç PSA izoformunu birlikte değerlendiren kan testleri; PHI (ProstateHealth Index) ve 4K Skoru (total PSA, serbest PSA, intact PSA, kallikrein related peptidase 2), idrarda genetik bir test olan PCA3 (PCa antigen 3) biyopsi kararında kullanılabilen moleküler testlerdir.
Biyopsi kararı alınırken kişinin prostat kanseri açısından aile hikayesi göz önünde bulundurulması gereken faktörlerden biridir. Ailesinde prostat kanseri bulunan kişilerde prostat kanseri daha sık saptanabilmektedir.
Biyopsi kararında kişilerin doğru seçiminin sağlanması amacıyla bazı öngörü modelleri üzerinde çalışılmıştır. Bunlar Avrupa ve Kuzey Amerika kıtasındaki binlerce hasta verisi üzerinden hazırlanmış olasılık tablolarıdır. Hekiminiz bu tabloları biyopsi kararı vermekte bir yardımcı bilgi olarak kullanabilir.
Prostat Biyopsisi Yapmanın Uygun Olmadığı Tıbbi Durumlar
- Kontrolsüz kanama bozukluğu,
- Ciddi bağışıklık sistemi yetersizliği
- Yeni gelişmiş prostat enfeksiyonu (akut prostatit)
durumlarında biyopsi uygulanmamalıdır.
Biyopsi Öncesi Hazırlık
Kan Sulandırıcılar Kesilmeli Mi?
Güncel bilgilere göre düşük doz (100 mg.) aspirin kullanımına ara vermeden biyopsi uygulanabilir. Bu dozda aspirin kullanan kişilerde kendiliğinden sonlanan ve müdahale gerektirmeyen idrar yolu kanaması ve makattan kanama biraz daha uzun süreli görülmekle beraber, bilimsel yayınlarda bunun sorun oluşturmadığı vurgulanmaktadır. Kumadin vb. kan sulandırıcı kullanımına ara verilmesi (ortalama 1 hafta) ve bu dönemde farklı kan sulandırıcı kullanılması gereklidir.
Antibiyotik Kullanımı
PSA değerim yüksek, önce bir antibiyotik almalı mıyım?
Yüksek PSA düzeyi nedeniyle biyopsi açısından değerlendirilen kişide, idrar yolu enfeksiyonu varlığı düşünülmüyorsa (son zamanda gelişen idrar yaparken yanma, sızı, şikayetlerin ani artması, ateş, idrarda bulanıklık ve kötü koku gibi bulgular eşlik eder) antibiyotik tedavisi uygulaması güncel tıbbi bilgiye göre önerilmemektedir. Yararlı olmayacağı gibi, gereksiz antibiyotik kullanımı ile dirençli bakteri kolonilerinin seçimi ve biyopsi sonrası enfeksiyon riski arttırılmış olabilir.
Biyopsi Öncesi Koruyucu ‘Profilaktik’ Antibiyotik Kullanımı
Bu bir önceki paragrafta söz edilenden tamamen farklı bir kullanımdır. İşleme bağlı olarak ortaya çıkabilecek enfeksiyon riskini en aza indirgemek için size verilecek olan antibiyotik kullanımını ifade eder. Biyopsi işlemi öncesi koruyucu antibiyotik uygulaması şarttır. Yapılan çalışmalarda koruyucu antibiyotik uygulanan hastalarda enfeksiyon ile ilişkili komplikasyonlarda belirgin olarak azalma gözlenmiştir.
Profilaksi veya koruyucu antibiyotik kullanımı, tanımı itibarıyla, en fazla 24 saatlik bir antibiyotik kullanımını gerektirir ve teorik olarak işleme bağlı olarak bakterilerin kan dolaşımında dolaştıkları süre zarfında kişide yeterli antibiyotik düzeyinin sağlanması hedeflenmelidir. Ancak prostat biyopsisinde enfeksiyon oranı hasta, hastane, şehir ve ülkeye göre farklılıklar gösterir. Bu nedenle biyopsi uygulayacak hekimin hastaya özel bir antibiyotik kullanım şeması önermesi olasıdır.
Kinolon grubu antibiyotikler (Ciprofloxacin, Ofloxacin) halen bu konuda dünyada en sık tercih edilen antibiyotikler konumundadır. Ancak kinolon grubu antibiyotiklere karşı direncin artması tüm dünyada ortak bir sorun olarak karşımıza çıkmaktadır ve buna bağlı olarak işlem sonrası ciddi enfeksiyonların görülme sıklığı da artmıştır. Bölgesel özelliklerin yanı sıra, biyopsinin uygulanacağı kuruma ait de genel bakteri florası ve antibiyotik direnci bilgisi de göz önünde bulundurularak, rektal sürüntü örnekleri ile kişiye özel profilaksi uygulaması akılcı olabilecek alternatif bir yöntemdir. Kinolon direnci açısından yüksek riskli olduğu düşünülen kişilerde (bölgesel direnç yüksekse, veya hasta biyopsi öncesi kinolon kullanmışsa), aminoglikozit veya bir farklı antibiyotik kullanımı seçenek olarak önerilmektedir.
Kalın Bağırsak (Rektum) Temizliği
Bağırsak temizliğinin enfeksiyon oranlarını azalttığına dair güvenilir kanıt yoktur. Teorik olarak lavman uygulaması ile işlem hasta ve doktor açısından daha konforlu hale gelebilmekte, kalın bağırsaktan prostata bakteri bulaşı azalmakta, ayrıca kalın bağırsağın boş olduğu durumda prostatın görüntülemesi daha iyi yapılabilmektedir. Ancak kanıta dayalı tıp açısından bu yorumların bir ispatı ortaya konulamamıştır ve mutlak surette lavman uygulaması önerilmemektedir. Biyopsi işleminin hemen uygulanabilirliğini azalttığı için lavmanı gereksiz bulan görüşler de vardır. Biyopsi uygulayacak hekim size bu konudaki tercihini ve önerisini bildirecektir.
Hasta Pozisyonu ve Ağrı Kontrolü
İşlem sıklıkla hasta sola dönük yan yatarken ve diz ve kalça karına doğru çekili pozisyonda yapılır.
Biyopside Ağrı Kontrolü:
Uygun analjezi veya anestezi sağlanmadığında, transrektal ultrasonografi eşliğinde prostat biyopsisi işlemi hasta için ağrılı bir uygulamadır.
Biyopsi işleminin hem kendisi, hem de sonrasında ortaya çıkabilecek kanser tanısı düşüncesi, hastalarda endişeyi artıran önemli faktörlerdir. Endişe düzeyi yüksek kişilerin işlem sırasında ağrıyı daha çok duydukları bilinmektedir. Bu nedenle işlem öncesi hekiminiz ile detayları konuşarak endişelerinizi mümkün olduğunca en aza indirmeye çalışmanız önemlidir.
Prostat Biyopsisinde Lokal Anestezi Uygulaması
Tüm güncel tıbbi kılavuzlar prostat biyopsisinin lokal anestezi eşliğinde uygulaması gereken bir işlem olduğu konusunda hemfikirdir.
Lokal anestezi için tanımlanmış farklı teknikler mevcuttur. Bunlardan birisi olan anestezikli jelin kalın bağırsak içine sıkılması uygulaması işlemin tümü için tek başına yeterli değildir. Prostat çevresindeki sinirlerin lokal anestezi enjeksiyonuyla bloke edilmesi çok daha etkili ağrı kesici etki gösterir. Biz lokal anestezi uyguladığımız hastalarda her iki yöntemi bir arada kullanmanın daha etkili olduğunu çalışmamızla dünyada ilk kez ortaya koyup yayınladık ve pratiğimizde de uyguluyoruz.
Biyopsi işleminin başlangıcında US probunun makattan içeri yerleştirilmesi kişiler için rahatsızlık ve ağrı hissinin ilk oluştuğu ve hastanın kaygısının arttığı önemli bir aşamadır. İşlemin bu aşamasında hasta konforunu artırmak için anestezikli jel uygulaması çok yararlı olmaktadır. Bu uygulama sinir blok amaçlı anestezik madde enjeksiyonu esnasındaki yanma hissini de azaltmaktadır. Jel uygulamasından 5-10 dk. sonra prostat çevresindeki sinirlere ilaç enjekte edilerek ağrı hissini algılayan sinirler bloke edilir ve işlemin tamamen ağrısız olması sağlanır. Ayrıca örneklem öncesi biyopsi tabanca mekanizmasından çıkacak sese hastanın aşina edilmesi kanımızca yararlı olmaktadır.
Yüksek derecede kaygı duyan, önceki biyopsi işlemlerine ait ağrı hatırası kuvvetli olan veya çok sayıda parça alınması planlanan hastalarda sedasyon (hastanın uyuduğu, ancak derin olmayan bir anestezi şekli) uygulaması tek başına veya lokal anestezi ile birlikte düşünülebilir. Biz MR-TRUS füzyon biyopsisi uyguladığımız hastalarımızda işlemi mutlaka sedasyon altında gerçekleştiriyoruz; yöntem gereği hastamızın işlem boyunca hareket etmemesi gerekiyor. İşlem sırasında analjeziye ek olarak uygulanan sedasyon ile hastaların daha az ağrı duydukları, işlem ile ilgili memnuniyetlerinin de daha yüksek olduğu bizim de yürütüp tamamladığımız ve yayınladığımız bir çalışma ile tespit edilmiştir.
Prostat Biyopsisinde Prostattan Kaç Parça Alınır?
- Standart Biyopside;
İlk kez uygulanan standart bir biyopside genellikle toplam 12 parça ile örnekleme yapılır. Prostat hacmi büyükse parça sayısı 18’e çıkartılabilir. Tekrarlanan bir biyopsi söz konusuysa, daha fazla sayıda, örneğin 24 parça, alınabilir. - MR-TRUS Füzyon Biyopsilerinde;
MR-TRUS füzyon biyopsilerinde hedef başına 4-5 örnek alınır. Biz güncel tıbbi verilere dayanarak hedef örneklemeleri ile yetinmeyerek, hedef biyopsilerine ilaveten standart 12 parça örneklem yapmayı tercih etmekteyiz.
Tekrar Biyopsi Ne Zaman, Kime ve Nasıl Yapılır?
İlk biyopsi sonucunun kanser açısından negatif olduğu veya tanı koydurucu olamadığı durumlarda klinik kanser şüphesi devam ediyorsa, ilk biyopside bazı patolojik şüpheli bulgular saptanmışsa veya hasta ilk biyopsi sonrası verilere dayanarak aktif izlemi benimsemişse, tekrar biyopsilere gereksinim duyulur. Bu birbirinden farklı 3 durumda biyopsi tekniklerinde de farklılıklar söz konusu olacaktır.
Ancak unutulmamalıdır ki standart prostat biyopsisi kusursuz bir tanı aracı değildir ve ikinci biyopsi işlemi de tekniğin doğası gereği içerdiği bazı yetersizlikler ve muhtemel örnekleme eksiklikleri ile gerçekleştirilmiş olacaktır. Bu nedenle bazen 3., 4. hatta 5. biyopsiye gereksinim olabilmektedir. Klinik şüphenin devamı nedeniyle (yüksek PSA, muayenede şüphe) gerçekleşen standart tekrar biyopsilerinde kanser tanı oranı %30 civarında kalmaktadır. Dolayısıyla ikinci kez biyopsi yapılan ve yine kanser saptanmamış kişiler mutlak olarak kansersiz kabul edilmeyecekleri gibi, bu kişilere ait takip protokolünün nasıl olması gerektiği konusunda da bilimsel netlik mevcut değildir.
Tekrarlanan biyopsilerin MR-TRUS Füzyon biyopsi yöntemiyle gerçekleştirilmesi tanı açısından standart biyopsiye oranla üstünlük sağlar.
İlk biyopside kanser saptanmamış fakat kanser şüphesi devam eden kişilerde, kanser açısından yüksek riskli alanların tespiti ve bu bölgelerin daha iyi örneklenmesi amacıyla MR-TRUS Füzyon gibi görüntüleme destekli yöntemlere başvurulabilmektedir. Güncel veriler tekrar biyopsi uygulamasında MR-TRUS Füzyon yöntemiyle gerçekleştirilen biyopsilerin tanısal değerinin standart biyopsiye kıyasla daha üstün olduğunu ortaya koymaktadır.
İkinci biyopsinin zamanlamasında kişinin klinik bulguları ve ilk biyopsinin patolojisi belirleyicidir. Kanser şüphesi yüksek fakat ilk biyopsi sonucu negatif ise, bir sonraki biyopsinin 6 hafta sonra güvenle yapılabileceği bildirilmiştir; ancak araya genellikle daha uzun bir zaman aralığı konmaktadır.
Biyopsi sonucum ASAP çıktı. Ne yapmalıyım?
Tekrar biyopsi yapılması için önemli bir diğer kriter ilk biyopside patoloji raporunda ‘ASAP’ özelliği gösteren hücrelerin saptanmış olmasıdır. Bu patolojik bulgu, pratik bir ifade ile, kanser açısından yüksek derecede şüpheli olan, fakat kanser tanısını koyduracak tüm kriterlerin sağlanmadığı durumu işaret eder. ASAP saptanan biyopsilerin tekrarında kanser saptanması %40 oranına ulaşmaktadır. Bu nedenle, tekrar biyopsisinde, önceki biyopside ASAP rapor edilmiş bölgelerin özellikle örneklenmesine özen gösterilmelidir.
Biyopsi sonucunda ‘Yüksek Gradeli Prostatik İntraepitelyal Neoplazi – HGPIN’ çıktı, ne yapmalıyım?
Bir veya iki odakta izole ‘Yüksek Gradeli Prostatik İntraepitelyal Neoplazi’ (HGPIN) tespiti, biyopsinin tekrarı için bir gereklilik oluşturmamaktadır. Yoğun HGPIN varlığında, ürolog diğer parametrelerle birlikte bir değerlendirme yaparak yeni bir biyopsi önerisinde bulunabilir.
Tekrar biyopside nerelerden parça alınır?
Tekrar biyopsisinde genel olarak ilk biyopside hedeflenmeyen alanlar özellikle örneklenir ve en az 12 parça (20’ye çıkılabilir) alınır. ASAP ve HGPIN varlığı bu duruma istisna teşkil eder ve şüpheli patolojinin görüldüğü aynı alanlardan tekrar örnekleme yapılması gerekir. İlk biyopside %15-20 oranında HGPIN ve %5 oranında ASAP saptanabilmektedir.
Tekrarlayan biyopsi sebeplerini özetleyecek olursak:
- Artan/yüksek seyreden PSA düzeyi
- Şüpheli prostat muayene bulgusu (%5-30 kanser riski)
- Atipik Küçük Asiner Proliferasyon (ASAP) (%40 kanser riski)
- 3 odakta Yüksek Gradeli Prostatik İntraepitelyal Neoplazi (HGPIN) (%30 kanser riski)
PCA3 Testi ve Tekrar Biyopsideki Rolü Nedir?
PCA3 idrar örneğinde yapılan genetik bir analizdir.
Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), 50 yaş üzeri, ilk biyopsi sonucu negatif ve tekrar biyopsi yapılması düşünülen kişiler için ikincil biyopsi kararının alınmasında yol gösterici olması amacıyla prostatik masaj sonrası ilk idrardan elde edilen PCA3 skorunun kullanımını onaylamıştır.
Toplam 1072 erkekte ilk biyopsi sonrası 2. ve 4. yıllarda yapılan 10 parça prostat biyopsisi ile PCA3 skorunun değerlendirildiği bir çalışmada, PCA3 skoru <5 iken kanser tespiti %6 oranındayken, PCA3 skoru ? 100 olduğunda oranın %57’ye çıktığı görülmüştür. Ayrıca bu hastalarda PCA3 skoru ile Gleason Skoru arasında kuvvetli uyum tespit edilmiştir.
Aktif İzlem Hastalarında Tekrar Biyopsiler
Aktif İzlem Protokolüne Uygunluk Açısından ‘Teyit – Konfirmasyon’ Biyopsisi
İlk biyopside kanserin tespit edilmiş olduğu bazı hallerde de biyopsinin tekrarı gerekebilir. Aktif İzlem protokolleriyle takip edilecek hastalarda uygulanmış olan ilk biyopside Gleason skoru veya tümör hacmi gibi kritik verilerde yanılma oranı %30-35 civarındadır. Bu nedenle aktif izlemi benimseyen hastalara ilk 1 yıl içinde bir teyit biyopsisi yaptırmaları önerilmektedir. Bu biyopsi ile tümörün Gleason derecesi ve hacmi daha net ortaya konabilir ve aktif izlem uygulaması için hasta uygunluğu teyit edilmiş olur. Teyit biyopsisindeki bulgular ilk biyopsi ile aynı çıkarsa veya teyit biyopsisinde kanser saptanmazsa, hasta güvenle aktif izlem protokolüne alınabilir.
Aktif izlem kararı verilirken uygulanan teyit biyopsisinin MR kılavuzluğunda yapılmasının, hastaları daha doğru değerlendirmekte etkili olduğuna dair bilgilerimiz giderek artmakta ve olgunlaşmaktadır. Burada hem MR’ın yüksek dereceli kanseri görüntülemedeki başarısı, hem de MR-TRUS füzyon tekniği ile en şüpheli odak(lar)ın direkt olarak örneklenebilmesinin katkıları olduğu muhakkaktır.
Aktif İzlem Sürecinde Takip Biyopsileri
Teyit biyopsisinden sonraki aşamada, aktif izlem protokolü uyarınca, hastalara belirli aralarla biyopsiler uygulanarak izlemde devam etmelerinin uygunluğu değerlendirilir.
Aktif izleme alınan hastalarda, farklı protokollere göre, genelde ortalama 1-3 yıllık tekrarlar ile biyopsi işlemi uygulanmaktadır. Aktif izlem konusundaki en büyük uluslararası çalışma grubu Prostate Cancer Research International Active Surveillance (PRIAS) protokolü 1,4,7,10. yıllarda ve daha sonra 5 yılda bir biyopsi uygulanmasını önermektedir. Aynı grup PSA değerinin hızlı yükselmesi durumunda ise, biyopsinin yıllık yapılmasını tavsiye etmektedir.
Aktif İzlem Protokolünde Tekrar Biyopsi Sonuçları Nasıl Yorumlanmalı?
Bu biyopsiler sonucunda hastalığın ilerleyişi olarak Gleason grade artışı (örneğin skorun 6 iken 7 olması) veya pozitif parça sayısındaki artış önemli kabul edilmektedir. İlk biyopside kanser tespit edilmiş alanlardan, takip eden biyopsilerde yapılan örneklemelerde kanser tespit edilemeyebilir; bu durum o bölgede kanserli hücrelerin tamamen ortadan kalktığı şeklinde yorumlanmamalıdır, biyopside çok küçük bir alanın örneklemede atlanması şeklinde açıklanmalıdır. Bu nedenle kanserli odak sayısındaki artış hastalığın ilerlemesini değerlendirmek için çok da iyi bir parametre olmayabilir.
Satürasyon Biyopsisi Nedir?
Satürasyon biyopsisi kavramı 20’den fazla parça ile örneklenme yapılan tekrar biyopsi işlemini anlatmaktadır. İlk biyopside alınan parça sayısına bağlı olarak, ikinci biyopsinin satürasyon biyopsisi (>20 parça) şeklinde uygulanmasıyla prostat kanseri %30-43 oranında tespit edilebilmektedir. Satürasyon biyopsilerinde, kural olmamakla beraber, sedasyon uygulaması düşünülebilir.
Prostat Biyopsisinde Ortaya Çıkabilecek Yan Etki ve Komplikasyonlar
Prostat biyopsisi genel olarak güvenli kabul edilen bir işlemdir. Ciddi komplikasyonlar nadiren görülür. Daha küçük boyutlu komplikasyonlar ise sık görülmektedir. Hastanın işlem öncesi bu konularda bilgilendirilmesi önemlidir.
En sık görülen menide kan görülmesi (hematospermi) ve idrarda kan görülmesidir (hematüri); genellikle müdahale gerektirmeyip kendiliğinden geçer. İdrarda hafif kan birkaç hafta, menide kan ise 2 aya kadar uzayabilen bir süreçte gözlenebilir. Makattan kanama sık görülür ve genellikle hafif, 1-2 gün sürebilen bir kanamadır. Bazı hastalarda görülebilecek bir diğer komplikasyon işlem esnasında veya hemen sonrasında tansiyon düşmesi ve baygınlık hissi olabilir. Bu tip komplikasyon ihtimallerine karşı hastalar biyopsi işlemi sonrası bir süre (yaklaşık 1 saat) gözlem altında tutulmalıdır.
Sistemik enfeksiyon işlem sonrası hastaneye yatış gerektiren durumların başında gelir. İdrar yolu kaynaklı enfeksiyonun vücuda yayılması (sepsis tablosu) hayatı tehdit edici hale gelebilir. Hastaların işlem sonrası görülebilecek titreme ve yüksek ateş durumunda hastaneye başvurmaları çok önemlidir. Tedavisinde, idrar ve kan kültürlerinin alınması, gerektiğinde enfeksiyon hastalıkları konsültasyonu ve geniş spektrumlu antibiyotik uygulanması esastır. Daha önce bahsedilen kinolon grubu antibiyotik direnci ile birlikte son yıllarda hastaneye yatış gerektiren enfeksiyon oranı %4,3’e yükselmiştir. Bizim kendi pratiğimizde bu oran %1’in altındadır.
Prostatın Multiparametrik MR Görüntülemesi ve Biyopside Kullanımı
Prostat kanserinin, direkt şüpheli alandan biyopsi yapılamayan tek organ kanseri olduğundan daha önce bahsedilmişti. Tanı için uygulanan standart sistematik random biyopsi tekniği ile organa ait genel bir örnekleme yapılmakta, tümörün bulunma ihtimali daha yüksek olan bölge daha detaylı örneklenmekte, fakat tümörün kendisine ait bir hedefleme genel pratikte halen yapılamamaktadır. Buna ilaveten, prostatın anatomik özelliklerinden dolayı standart teknik ile prostatın ön (anterior) bölgesinin örneklemesi yeteri kadar yapılamayabilmektedir. Bu yetersizliklerden dolayı prostat kanserinde daha nitelikli bir biyopsi tekniği uzun zamandan beri arzulanan ve araştırılan bir konu olagelmiştir.
Prostat kanseri taramasında PSA ölçümünün yaygınlaşması ile birlikte, muayene bulgusu vermeyen tümörler daha sık tanınır hale gelmiştir. US’nin MR’a kıyasla düşük görüntü çözünürlüğü, bu hastalarda MRG kullanımının önemini arttırmaktadır. MR ile prostat kanserinin gösterilebildiği ilk olarak 1983 yılında rapor edilmiştir. Yüksek Tesla cihazların kullanıma girmesi ve multiparametrik çalışmalar, prostat kanseri tanısında MR kullanımının önemini artırmıştır.
Multiparametrik Prostat MR – Sağlıklı Bilgi İçin Kaliteli Çekim Şart
Prostatın mpMR’ı çekimi kolay bir görüntüleme değildir. Konusunda deneyimli bir radyoloji uzmanı ve teknisyeni ile birlikte, iyi bir MR cihazının varlığı son derece önemlidir. Usulüne uygun bir çekimle gerçekleştirilen ve deneyimli bir radyolog tarafından yorumlanan bir mpMR, değerlendirilen prostatta kanser olup olmadığını, kanser varsa yerleşimini, boyutunu ve hatta agresif bir tümör olup olmadığını oldukça güvenilir doğrulukla bildirebilmektedir.
MR’daki bu önemli gelişmelerin biyopsiye de aktarılması ve elde edilen görüntülerden biyopsi için yararlanılması doğal olarak araştırmacıların ilgisini çekmiş ve bugün gelinen noktada mpMR prostat biyopsisinde yerini almıştır. MR’ın biyopside kullanımına ait farklı yöntemler vardır:
MR cihazı içerisinde (‘In-Bore’) uygulanan hedefe yönelik biyopsi işlemi
İşlem hasta MR cihazı içindeyken gerçekleştirilmektedir. Yüzüstü pozisyonunda iken işlem öncesinde alınan görüntüdeki lezyon hedeflenerek biyopsi iğnesi ilerletilmekte ve lezyon içerisine giriş yapıldıktan sonra ek görüntüler alınarak kontrol uygulanmaktadır. MR uyumlu ekipman ile çalışılma zorunluluğu, sedasyon veya genel anestezi uygulaması gerekliliği gibi işlem sürelerini uzatan nedenlerden dolayı genellikle sadece hedeflenen alanlardan biyopsi alınmakta ve standart biyopsi şeması uygulanmamaktadır. Uygulaması çok pratik olmayan ve pahalı bir tekniktir.
Kognitif Füzyon
Füzyon işlemi iki veya daha fazla görüntüleme yönteminden elde edilen imajların tek bir imaj oluşturmak üzere birleştirilmesidir.
Kognitif füzyon MR’da tespit edilen prostattaki şüpheli alan bilgisinin koordinatlarının kullanılarak standart biyopsi işleminin uygulanmasıdır. Klinisyenin işlem tecrübesi, MR bilgisi ve 3 boyutlu düşünebilme yetisi işlem sırasında önemlidir.
MR-TRUS Füzyon Biyopsisi
Bir yazılım programı aracılığıyla, MR görüntüleri kullanılarak oluşturulan 3 boyutlu prostat imajları ve şüpheli alanların, gerçek zamanlı US görüntüleri üzerine aktarıldığı, yazılım bazlı füzyon yöntemidir.
Sistem, yüksek çözünürlükteki T2 ağırlıklı MR görüntüleri ve ADC haritası kullanılarak, hedeflenen şüpheli alanların daha az çözünürlükteki ancak gerçek zamanlı görüntüleme sağlayan USG cihazından elde edilen görüntüler üzerine aktarılması esasına dayanır.
MR cihazı içerisinde uygulanmıyor olması yöntemin avantajıdır. In-Bore biyopsilerin aksine, bu yöntemde hedefe yönelik ve standart biyopsilerin eş zamanlı uygulanması mümkündür.
Klinik kullanıma sunulmuş farklı MR-USG füzyon cihazları mevcuttur. ABD’de bu sistemlerden 5 tanesi FDA onayı almıştır. Bunlar sırasıyla Philips/Uronav, Eigen/Artemis, Koelis/Urostation, Hitachi/HI-RVS ve GeoScan/Biojet sistemleridir.
Bu sistemlerden üzerinde en çok çalışılan ve klinik kullanımda olan 2 tanesi Artemis, Eigen, Grass Valley, California ve The Philips Invivo/UroNav) sistemleridir.
Bizim biyopsilerimiz için kullandığımız platform: Artemis
Artemis sisteminde elektromekanik bir robotik kol takip sistemi olarak kullanılmakta ve US probunun lokalizasyonunu referans alarak füzyon tekniği uygulanmaktadır. İşlem sırasında robotik kol klinisyeni yönlendirmekte, hareket ve açı algılayıcılar (encoders) kullanılarak biyopsi işlemi uygulanmaktadır.
Moore ve ark. tarafından yayınlanan derleme yazısının sonuçlarına göre, ilk biyopsileri negatif saptanmış hastaların (599 hasta) %62’sinde MRG ile anomali saptanmış, bu hastalara MRG ile hedefe yönelik biyopsi yapıldığında %66’sında kanser tespit edilmiştir.
MR-TRUS füzyon biyopsi tekniğinin önemli bir avantajı daha az parça ile (12’ye karşılık 3,8) aynı oranda kanser yakalaması ve klinik anlamsız kanserlerin saptanmamasında %10 oranında azalma şeklinde belirtilmektedir.
Yöntem, daha önce de belirtildiği gibi, deneyimli bir ekip ve pahalı ekipman gerektirmektedir. Avrupa Üroloji Derneği 2015 kılavuzunda, ilk biyopside kanser saptanmayan fakat kanser şüphesinin devam ettiği hastalarda, MR ile hedeflenmiş biyopsi yapılması önerilmektedir.
En Gelişmiş Prostat Biyopsi Yöntemi
Kanımızca MR-TRUS platformu kullanılarak gerçekleştirilen biyopsi, kognitif yönteme göre üstündür ve bu konudaki deneyimli merkezlerin verileri ışığında, günümüzdeki en gelişmiş biyopsi tekniği olduğunu söylemek mümkündür. Giderek artan veriler, MR-TRUS füzyon biyopsisi ile klinik anlamlı kanser tanısının arttığı, bunun yanı sıra klinik anlamsız kanser tanısının da azaldığını göstermektedir. Bu da uygulanan prostat biyopsisinin arzulanan hedefine ulaşması olarak düşünülebilir.
MR görüntülemesinde şüpheli alanı olan bir hastanın bu odaktan alınan MR-TRUS Füzyon teknolojisi ile biyopsisinde saptanan prostat kanseri. Ameliyat sonrası patolojik inceleme kanserin MR’daki yerleşemi ile birebir örtüşmektedir.
Prostat Biyopsi Patolojisi
Donald Gleason tarafından 1966 yılında prostat kanseri için özel olarak geliştirilen derecelendirme sistemi kendi adı ile anılmakta ve halen prostat kanserinin patolojik değerlendirmesinde kullanılmaktadır. Sistem üzerinde yıllar içerisinde güncellemeler yapılmış olmakla beraber, orijinal tanımlamaya ana hatlarıyla sadık kalınmıştır. Gleason sistemi için en son güncellemeler 2014 yılında yapılmıştır.
Gleason sistemininin en belirgin özelliği, derecelendirmenin diğer kanserlerde olduğu gibi kanser hücresinin özelliklerine değil, prostattaki görüntünün yapısal (glandüler) özelliklerine göre yapılmasıdır. Gleason skorlamasında biyopsi örneğinde en yüksek oranda tespit edilen yapısal görünüm (patern) birinci sırada, ikinci sıklıkta gözlenen patern de ikinci sırada rapor edilmekte ve bu ikisinin toplamından bir skor elde edilmektedir.
Sonuçta hastanın elindeki raporda kanser özelliğini tarifleyen Gleason skor 3+4=7 gibi bir rapor olmaktadır. Buradaki Gleason skoru= Primer Patern + Sekonder Patern olarak belirlenmektedir.
2016 yılından itibaren, patoloji raporlarında standart Gleason skorlamasına ilaveten, prognostik grup sınıflaması da verilmektedir. Bunun nedenlerine kısaca göz atacak olursak:
Gleason skorlamasının 2 ile 10 arasında yapıldığı düşünüldüğünde, Gleason skoru 6 olan bir hastanın (6/10), bu skorun klinik olarak ‘iyi bir skor’ olduğunu, hızlı seyirli bir tümör sayılmayacağını anlaması kolay olmayabilir.
Ayrıca Gleason 7 skoru içinde bulunan iki ayrı grup – 3+4 ve 4+3 hastalar – aynı klinik seyire sahip olmayabilirler.
Yüksek grade grubunda ise bir arada grupladığımız Gleason 8 ile 9-10 skorlu hastalar da aynı klinik seyri göstermemektedir.
Bu farklılıklardan yola çıkılarak prostat biyopsisi ve radikal prostat kanseri ameliyatı uygulanmış yaklaşık 7 bin hastanın patolojik ve hastalık seyrine dair verileri incelenerek bir sınıflama önerilmiştir;
- Gleason Skor 2-6 : Prognostik Grup 1
- Gleason Skor 3+4 : Prognostik Grup 2
- Gleaosn Skor 4+3 : Prognostik Grup 3
- Gleason Skor : 8 Prognostik Grup 4
- Gleason Skor 9-10 : Prognostik Grup 5
2016 yılından sonra biyopsi raporlarında Gleason skorlaması yanında, bu prognostik sınıflamanın da rapor edilecektir.
Prostat Kanseri Tanısında Bugün Neredeyiz ve Nereye Doğru Gidiyoruz?
Gereksiz Tanı ve Tedaviden Kaçınmak Gerek
PSA testinin keşfinin üzerinden 45 yıl geçtikten sonra, PSA ile erken tanının yarar ve zararları halen hararetli bir tartışma konusu olmaya devam ediyor.
Erken tanı prostat kanserinden ölümü azaltmaktadır; ancak, günümüzde PSA testi ve erken tanı ideal şekilde uygulanmamaktadır. Hatta, bugünkü kullanıldığı şekliyle, esas etkisini hastalıktan ölüm oranını azaltmak değil, gereğinden fazla tanı konulması ve gereğinden fazla tedavi uygulanması şeklinde göstermektedir. PSA tarama testi olarak genellikle ileri yaş erkeklerde, yani bu taramadan fayda görme şansı düşük olan erkeklerde uygulanmaktadır.
Çok önemli bir başka nokta, muhtemelen tedaviye gereksinimi olmayan pek çok düşük riskli prostat kanseri hastası tedavi edilirken, gerçekten lokal etkili tedaviyi gereksinimi olan pek çok yüksek riskli hasta da, hak ettikleri tedaviyi alamamaktadır. Lokal tedaviler de (ameliyat, radyoterapi), genellikle deneyimli ellerde ve merkezlerde toplanmamakta, yaygın olarak tüm merkezlerde uygulanmaktadır. Oysa deneyimli hekim ve merkezlerin tedavi başarı oranları daha yüksektir. Bunlar hem dünya tıbbının, hem ülkemiz tıbbının gerçekleridir.
Kişiselleştirilmiş ve Multidispliner Yaklaşım
Bu hatalı gidişi durdurup, ters yöne çevirmek tıpta kişiselleştirilmiş ve multidisipliner yaklaşımın daha yaygın uygulaması ile mümkün olacak gibi görünmektedir.
Multidisipliner yaklaşım, hastanın sorununa birden fazla branşın bilgi ve deneyimlerinin bir arada değerlendirilerek, hasta için en uygun yaklaşımı belirlemesi olarak özetlenebilir. Prostat kanseri hastası özelinde Üroloji, Radyasyon Onkolojisi, Medikal Onkoloji, Patoloji, Radyoloji ve Nükleer Tıp bugün multidisipliner yaklaşımın içinde olan uzmanlık alanlarıdır.
Prostat biyopsisinde kişiselleştirilmiş yaklaşıma gelince, klasik olarak kullanılan muayene bulgusu ve PSA seviyesi dışında faktörlerin devreye sokulması gerekliliği ortaya çıkmaktadır. Bunlardan rutinde bugün kullanabileceklerimiz:
Multiparametrik MR ve MR da bulgu saptanan hastalarda MR odaklı, mesela MR-TRUS füzyon biyopsisi kullanımı, biyolojik belirleyicilerden (biyomarker) yardım alınması, mesela 4K skoru belirlenmesi sayılabilir. 4K skoru bir kan testi olup, kişide klinik olarak önemli kanser (Gleason skor ?7 kanser) riskini belirlemede kullanılan bir araçtır. Total PSA, serbest PSA, Intact PSA ve insan kallikreini-2 (hK2), kişinin yaşı, prostat muayene bulgusu ve geçmiş biyopsi hikayesini harmanlayarak bir skor oluşturulur. Test sonuçta % olarak ve kişiye özel, klinik olarak tedavi gerektirecek kanser olma oranını verir. Bu, üroloğunuz ile yapacağınız ‘biyopsi olsam mı, olmasam mı’ tartışmasında size ve hekiminize yön verebilecek araçlardan birisidir.
Gereğinden fazla teşhis ve bunun doğal akışında gelen gereksiz tedaviler ve bunların açtığı yan etkilerden erkekleri korumak için, tarama ve teşhis konularında sağlık sistemi ve hekimlerin prostat kanserine yaklaşım konusundaki yaklaşımlarında temel değişikliklere gitmeleri önem arz etmektedir
Beklenen Yaşam Süresi Tanı ve Tedavide Belirleyicidir
Prostat kanseri genel olarak çok yavaş seyirli bir hastalık olduğu için erken tanı ve tedavi yaşam beklentisi uzun kişilerde etkili sonuç vermektedir. Yaşı ve/veya genel sağlık durumu nedeniyle çok uzun yaşam beklentisi olamayabilecek erkeklerde PSA ile tarama ve erken tanı yaklaşımı hastaya yarar getirmeyecektir. Genellikle kronolojik yaşa bakmaktansa, hastanın genel durumunu ve biyolojik yaşını göze almak çok daha yararlı olabilir. Kişiyi asla rahatsız etmeyecek önemsiz kanser odaklarının saptanması, kişinin karşısına ciddi bir problem olarak çıkmaktadır. Her şeyden önce ‘kanser’ tanısı kişiyi psikolojik olarak olumsuz etkileyen bir kavramdır. Buna ilaveten, gereksiz tedaviler faydasız, ama yan etkilerinden dolayı zararlı olabilecektir.
Yaşı, genel sağlık durumu ve eşlik eden hastalıkları gözeterek sağlık ekiplerinin, özellikle üroloji hekimleri ve PSA isteyen diğer branşlardaki hekimlerin erken tanı konusunda bu bilgileri mutlaka değerlendirerek , kişiyi de bu konularda etraflıca bilgilendirerek PSA testi önermesi uygun olacaktır.
Yalnızca klinik önemli ve tedavi gerektirecek prostat kanseri olma riski taşıyan kişilerin biyopsiye yönlendirilmesi kanımızca uygun olacaktır.
Tüm prostat kanserlerini tanımak ve tedavi etmek gerekmediğini, bunun zararlarını yukarıda özetlemeye çakıştık. Burada hekimin elde edebileceği tüm klinik verileri değerlendirmesi (gerekirse MR, biyolojik belirteçler dahil) ve kişiyi çok detaylı bilgilendirmesi, kişinin de bu konuda bilgili ve bilinçli karara katkıda bulunması son derece önemlidir.
